AUGUSTUS試験、急性冠症候群を発症および／または経皮的冠動脈インターベンションを受けた非弁膜症性心房細動患者を対象に、エリキュース®をビタミンK拮抗薬と比較評価した良好な安全性の結果を示す

ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社
ファイザー株式会社

AUGUSTUS試験は、抗凝固薬と抗血小板薬の併用が必要な、高リスク患者集団における最大の臨床試験です

（ニュージャージー州プリンストンおよびニューヨーク、2019年3月17日）－ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社は、本日、急性冠症候群（ACS）を発症および／または経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた非弁膜症性心房細動（NVAF）患者を対象に、エリキュース®（一般名：アピキサバン）をビタミンK拮抗薬（VKA）と比較評価した第Ⅳ相AUGUSTUS試験の結果を発表しました。試験結果は、アスピリン（抗血小板薬）を併用または非併用でP2Y12阻害剤を投与された患者において、6カ月時点での大出血または臨床的に重要な非大出血（CRNM）の発現率が、VKAと比較して、エリキュース®で有意に低かったことを示しています（各々10.5%対14.7%；ハザード比［HR］：0.69、95%信頼区間［CI］：0.58-0.81；p-優越性＜0.001）。これらのデータは、ルイジアナ州ニューオーリンズで行われた第68回米国心臓病学会（ACC）年次学術会議において最新口頭演題（抄録405～08）として発表され、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌にも掲載されました。

AUGUSTUS試験は、次の2つの独立した仮説を評価するためにデザインされた非盲検、前向き、無作為化臨床試験で、4,614名を評価しました。

• ACSを発症および／またはPCIを受けた、抗血小板薬（低用量のアスピリンを併用または非併用でのP2Y12阻害剤）の併用を予定しているNVAF患者において、エリキュース®5mg* 1日2回投与が、国際血栓止血学会（ISTH）により定義された大出血またはCRNMの転帰に関して、VKAに対して非劣性または優越性を示すかどうか。
• ACSを発症および／またはPCIを受けた、抗凝固薬（エリキュース®5mg* 1日2回投与またはVKA）の併用を予定しているNVAF患者において、P2Y12阻害剤による抗血小板薬単剤療法が、ISTH基準の大出血またはCRNMの転帰に関して、P2Y12阻害剤と低用量のアスピリンによる抗血小板薬2剤併用療法に対して優越性を示すかどうか。
  *次の基準に2つ以上該当する患者は、2.5mg1日2回投与へ減量：年齢80歳以上、体重60kg以下、血清クレアチニン1.5mg/dL（133micromol/L）以上

また、試験結果は、エリキュース®とVKAの比較とは独立して、P2Y12阻害剤と抗凝固薬を投与された患者において、6カ月時点での大出血またはCRNMの発現率は、プラセボ群と比較して、アスピリン群で有意に高いことも示しました。（各々16.1%対9.0%；HR：1.89、95% CI：1.59-2.24；p＜0.001）。

エリキュース®は、プラセボと比較して出血リスクを高め、重篤な、場合によっては致死的な出血を引き起こす可能性があります。経口抗凝固薬の適応のないACS発症後の患者において、プラセボと比較してアピキサバンで出血の発生率が高かったという理由で早期に中止されたAPPRAISE-2試験の情報を含め、安全性に関する重要な情報は原文リリースをご参照ください。^ⅰ

AUGUSTUS試験の研究責任者を務める、デューク臨床研究所の臨床イベント分類ディレクターのRenato D. Lopes、M.D.、M.H.S、Ph.D.は次のように述べています。「大出血の懸念があることから、急性冠症候群を発症および／または経皮的冠動脈インターベンションを受けた非弁膜症性心房細動患者さんの治療には疑問が残っています。今回の試験結果は、こうした高リスク患者さんを治療する医師に新たな情報を提供するものです。」

研究チームは、事前に規定された副次複合評価項目として、死亡または入院、および死亡または虚血性イベント（心筋梗塞、脳卒中、因果関係が明らかな、または因果関係がある可能性が高いステント血栓症および緊急血行再建術）についても解析しました。アスピリンを併用または非併用でP2Y12阻害剤を投与され、エリキュース®で治療された患者は、VKAに割り付けられた患者と比較して、6カ月時点で、死亡または入院の発生率は低く（各々23.5%対27.4%；HR：0.83、95% CI：0.74-0.93；p=0.002）、また、死亡または虚血性イベントの発生率は同様でした（各々6.7%対7.1%；HR：0.93、95% CI：0.75-1.16；p=NS）。P2Y12阻害剤と抗凝固薬を投与され、アスピリンで治療された患者は、プラセボに割り付けられた患者と比較して、死亡または入院の発生率は同様で（各々26.2%対24.7%；HR：1.08、95% CI：0.96-1.21；p=NS）、死亡または虚血性イベントの発症率は同様でした（各々6.5%対7.3%；HR：0.89、95% CI：0.71-1.11）。

ファイザー社のインターナルメディスン部門、主任開発担当者のJames Rusnak、M.D.、Ph.D.は次のように述べています。「AUGUSTUS試験では、急性冠症候群を発症および／または経皮的冠動脈インターベンションを受けている治療困難な非弁膜症性心房細動患者さんにおける抗血栓療法を評価しました。この結果は、非弁膜症性心房細動患者さんにおいて、ビタミンK拮抗薬と比較してエリキュース®の安全性プロファイルを示した過去の試験のエビデンスを強化するものです。」

心房細動は世界で最も多い不整脈で、2010年の患者数は3300万人と推測されています^ⅱ。心房細動患者の約20～30%は冠動脈疾患を併発し、^ⅲ,ⅳACSを発症したりPCIが必要となる可能性があります。また、PCIを受ける患者の5～10%は心房細動を有します^{ⅴ,ⅵ,ⅶ,ⅷ}。経口抗凝固薬および抗血小板薬2剤併用療法は、それぞれ脳卒中および再発虚血性イベントのリスク低減に役立ちますが、併用療法は出血リスクを増大させます。したがって、このような高リスク患者に利用可能な抗血栓療法の情報を得るには、さらなる研究が必要です。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社、心血管疾患領域の開発責任者のChristoph Koenen, M.D.は次のように述べています。「非弁膜症性心房細動による脳卒中のリスクのある患者さんの治療を前進させることは、ブリストル・マイヤーズ スクイブとファイザーの提携の重要な焦点です。AUGUSTUS試験は、高リスクの患者さんにおける抗凝固薬について理解するという私たちの継続的な取り組みを示すものです。」

AUGUSTUS試験について

AUGUSTUS試験は、急性冠症候群（ACS）を発症および／または経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受け、少なくとも6カ月以上P2Y12阻害剤を使用する必要のある非弁膜症性心房細動（NVAF）患者4,614名を対象に、エリキュース®（一般名：アピキサバン）とビタミンK拮抗薬（VKA）、およびアスピリンとプラセボを比較する、2x2のファクトリアルデザインによる国際多施設共同、非盲検、無作為化比較試験です。エリキュース®とVKAを比較する治療は非盲検で、アスピリンとプラセボを比較する治療は二重盲検で実施されました。患者の適格性は、ACSおよび／またはPCIによる入院時に評価されました。試験に参加した患者のうち、PCIを受けたACS患者が37.3%、薬剤によって管理されたACSを発症した患者が23.9%、待機的PCIを受けた患者が38.8%でした。主要評価項目は、国際血栓止血学会（ISTH）により定義された大出血または臨床的に重要な非大出血（CRNM）の複合です^ⅸ。副次評価項目のひとつは、死亡または初回入院の複合です。その他の副次評価項目には、死亡または虚血性イベント（心筋梗塞、脳卒中、因果関係が明らかな、または因果関係がある可能性が高いステント血栓症もしくは緊急血行再建術）の複合が含まれています。AUGUSTUS試験は安全性試験としてデザインされ、有効性に関する主要評価項目は含まれていません。

心房細動について

心房細動（AF）は、最も一般的な不整脈や不規則な心拍です。非弁膜症性心房細動（NVAF）とは、リウマチ性僧帽弁疾患、人工心臓弁または僧帽弁形成術を伴わずに生じるAFを指します。米国では2014年で640万人、欧州では2010年で600万人以上がAFを発症していると推定されます。40歳以上の人口では、AFの生涯リスクは約25%と推定されています。AF患者さんにおける最も医学的に重大な問題の1つは脳卒中リスクが上昇することであり、AFの患者さんでは、AFのない人と比較して脳卒中発症リスクが5倍に高まります。また、AF関連の脳卒中は、発症後30日以内の死亡率は24%、1年以内の死亡率は50%と考えられており、その他の原因による脳卒中よりも深刻です。

急性冠症候群について

急性冠症候群（ACS）とは、心筋に供給される血液が突如途絶えた状態を表す用語であり、心臓発作とも呼ばれる心筋梗塞（MI）と、安静時に発症することの多い、突発性で鋭い胸痛を伴う不安定狭心症が含まれます。米国では140万人、欧州では138万人がACSを発症していると推定されています。ACSは、冠動脈疾患（CAD）の下位区分であり、最も一般的な心血管疾患です。心血管疾患は、世界の死因の第1位を占めています。世界保健機関（WHO）によると、2012年には、CADだけで740万人が亡くなっています。

経皮的冠動脈インターベンションについて

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は、血管形成術とも呼ばれ、閉塞または狭窄した冠動脈を開通させるために使用される手法です。血管形成術は、心臓発作時の救急処置としても用いられます。米国疾病管理予防センター（CDC）によると、米国だけで年間50万件のPCIが行われています。

エリキュース®について

エリキュース®（一般名：アピキサバン）は、選択的第Xa因子阻害剤の経口薬です。エリキュース®は、主要な血液凝固タンパク質である第Xa因子を阻害することにより、トロンビンの生成と血栓の形成を抑制します。エリキュース®は、複数の第Ⅲ相臨床試験の結果を含む有効性および安全性データに基づき、米国で複数の適応症が承認されています。エリキュース®は、米国では非弁膜症性心房細動（NVAF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、股関節または膝関節置換術後の患者における肺血栓塞栓症（PE）を引き起こす可能性がある深部静脈血栓塞栓症（DVT）の予防、DVTおよびPEの治療、ならびに初回治療後のDVTおよびPEの再発抑制を適応とする処方薬です。
注）日本においての効能・効果は最新の添付文書を参照ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社の提携

2007年、ファイザー社とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって発見された経口抗凝固剤であるアピキサバンの開発および販売に関し、世界的な提携契約を締結しました。この世界的提携により、長年にわたるブリストル・マイヤーズ スクイブ社の心血管疾患治療薬の開発および販売の実績と、この領域におけるファイザー社のグローバルな規模および専門知識を結集することになります。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社について

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に関する詳細については、BMS.comをご覧くださるか、LinkedIn、Twitter、YouTubeおよびFacebookをご覧ください。

ファイザーについて：より健康な世界の実現のために

ファイザーはサイエンスとグローバルなリソースを活用し、皆様が健康で長生きし、生活を大きく改善するための治療薬をお届けしています。私たちは、ヘルスケア製品の探索・開発・製造におけるクオリティ・安全性・価値の基準設定をリードしていくことを目指しています。当社のグローバルなポートフォリオには、医薬品とワクチンに加え、世界的に著名なコンシューマー・ヘルスケア製品が含まれています。ファイザーの社員は先進国および新興市場で、今、この時代に最も恐れられている疾患の予防・治療・治癒に役立つ製品を通じて健康に貢献しています。卓越した革新的医薬品企業の責務として、優れた医薬品を誰もが容易に入手できるように、ファイザーは世界中の医療従事者、政府、地域社会と協力しています。ファイザーは私たちに信頼を寄せてくださる皆様のため、150年以上にわたり前進を続けてきました。詳細は当社ウエブサイト（www.pfizer.com）をご覧ください。また、ファイザー株式会社（日本法人）の取り組みは、下記ホームページよりご覧いただけます。
www.pfizer.co.jp

【引用文献】
^ⅰAlexander JH et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2011;365:699-708
^ⅱPeterson ED, Pokorney SD. New Treatment Options Fail to Close the Anticoagulation Gap in Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(20)
^ⅲThe AFFIRM Investigators. Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation: the AFFIRM study. American Heart Journal. 2002; 143: 991-1001
^ⅳCapodanno, D., Angiolillo, DJ. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014;7:133-124
^ⅴRubboli A, Colletta, M, Herzfeld J, et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coronary Artery Disease. 2007;18:193-199
^ⅵWang TY, Robinson LA, Ou FS et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. American Heart Journal. 2008;155:361-8
^ⅶPerez-Gomez F, Alegria E, Berjon J, et al. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44:1557-66
^ⅷLip GY, Huber K, Andreotti, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Thrombosis and Haemostasis. 2010;103:13-28
^ⅸKaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26